Um 1760 stiftete König Friedrich von Dänemark eine Summe von ca. 10.800 Mark für die Gründung einer Krankenanstalt, die aus fünf Zimmern innerhalb des Zuchthauses bestand. 1783 wurde dann mit dem Bau des ersten Krankenhauses begonnen. Es lag auf der Südseite der Königstraße in Altona, schräg gegenüber dem heutigen Haus Nr. 26. Die Eröffnungsfeier des für damalige Verhältnisse stattlichen, zweigeschossigen Gebäudes fand im Dezember 1784 statt. Ärztlicher Leiter war der damalige Stadtphysikus Dr.med. Philipp Gabriel Hensler.

Das Altonaer Krankenhaus war für 60 Patient:innen, vorrangig Altonaer Bürger:innen, eingerichtet und unterschied sich deutlich von den dumpfen, eher mittelalterlichen „Hospitälern“, in denen damals Greise und Sieche untergebracht wurden. Für die Verpflegung und Betreuung der Patient:innen waren eine „Krankenmutter“ und ein „Krankenvater“, der gleichzeitig auch hausmeisterliche Tätigkeiten inne hatte, zuständig. Unheilbar Kranke wurden nicht aufgenommen, sie mussten in ihren Familien betreut werden.

Doch das neue Krankenhaus war für die Bürger:innen Altonas eine große Verbesserung. Es setzte, ganz im Sinne des Zeitalters der Aufklärung, erstmalig in der Region die Idee einer neuzeitlichen Krankenversorgung um: stationäre Krankenbehandlung unter ärztlicher Obhut. Auch auf die Finanzierung war man stolz, denn sie basierte neben der Erhebung einer städtischen Sondersteuer zu einem großen Teil auf einem Spendenaufruf an die Altonaer Bürgerschaft, der 31.000 Mark erbrachte.

Zur Zeit des Krankenhausbaus zählte zum „Goldenen Zeitalter“ Altonas. Es herrschte eine liberale und aufgeklärte Geisteshaltung, im Gegensatz zu Hamburg bestand in Altona Religions- und Gewerbefreiheit und es besaß den ersten Freihafen in Nordeuropa. Doch in den folgenden 80 Jahren gab es auch schwere Zeiten.  Dramatisch wurde es im Winter 1813/14. Im Zuge der napoleonischen Kriege wurden tausende vorwiegend ärmere Hamburger:innen bei klirrender Kälte aus der Stadt vertrieben. Etwa 5.000 von ihnen blieben in Altona. Viele wurden im Altonaer Krankenhaus und dem zum Lazarett umgewandelten benachbarten Waisenhaus aufgenommen.

Dennoch starben weit über tausend Menschen an Kälte und Unterernährung. Gleichzeitig fielen fast alle Krankenwärter und auch Ärzte der ebenfalls gasierenden Typhus-Epidemie zum Opfer. Am Ende umfasste das erste Altonaer Krankenhaus 100 Betten, bevor 1861 ein Neubau an der heutigen Max-Brauer-Allee entstand. 

Damals befand sich der Standort „vor den Toren der Stadt“ und zunächst befürchteten die Bürger:innen, die Kranken würden den langen Weg vielleicht nicht überleben. Das Krankenhaus unterstand dem Magistrat der Stadt Altona. 1863 verfügte das Haus bereits über 191 Betten. Es wurden die ersten Körperwärmemesser angeschafft und die erste Telefonleitung innerhalb des Hauses verlegt. Epidemien und das schnelle Wachsen der Stadt führten trotz ständiger Erweiterung durch zusätzliche Nebengebäude immer wieder zur Überfüllung.

1892 erfolgte die Umstellung der Beleuchtung von Petroleum auf elektrisches Licht und ein bakteriologisches Laboratorium wurde eingerichtet. 1895 entstand eine eigene Apotheke, 1896 brachte die Aufstellung eines ersten Röntgenapparates eine weitere erhebliche Bereicherung der Diagnostik, ein Pathologe ergänzte das Ärztekollegium.

Bis 1900 folgten weitere Neubauten, das Haus verfügte nun über 500 Betten. 1919 machte das weiterhin rasche Wachstum der Stadt die Errichtung einer Frauenklinik in der Bülowstraße erforderlich. Sie wurde 1920 ihrer Bestimmung übergeben und war seitdem dem Krankenhaus Altona angeschlossen.

1937 kam es durch das Großhamburg-Gesetz zur Vereinigung von Altona, Wandsbek, Wilhelmsburg und Harburg mit Hamburg. Das Krankenhaus unterstand nun der Gesundheitsbehörde Hamburg. Aus dem Städtischen Krankenhaus Altona wurde das Allgemeine Krankenhaus Altona.

Über die Zeit des „Dritten Reiches“ und den zweiten Weltkrieg existieren nur sehr wenige Unterlagen. Vieles ist durch die Zerstörung im Krieg vernichtet worden, manches wahrscheinlich auch aus Gründen der Opportunität. Dass die nationalsozialistische Weltanschauung auch im Krankenhausalltag des ursprünglich „roten“ Altona eine Rolle spielte, zeigen allenfalls Fotos aus dieser Zeit.

Tatsache ist, dass jüdische Ärzte konsequent vertrieben wurden. Ein Beispiel ist der prominente Dermatologe Professor Dr. Carl Bruck. Er wurde 1935 entlassen und nahm sich aufgrund zunehmender Verfolgung 1944 in seinem Haus an der Elbchaussee das Leben. Der Hörsaal in der heutigen Klinik ist nach ihm benannt.

Im zweiten Weltkrieg erlitt das Krankenhaus schwere Schäden, der Betrieb lief aber weiter, da Kellerräume als Stationen hergerichtet wurden. Nach Zahlen von 1942 mussten ca. 1.450 Patienten von 50 Ärzten und 203 Krankenschwestern versorgt werden. Mit Hilfe sogenannter Hilfskrankenhäuser versuchte man ausreichend Betten zur Verfügung zu stellen. Sie befanden sich unter anderem im Altenheim Bahrenfeld oder auch im Gymnasium Hohenzollernring.

Der Gesundheitszustand der Bevölkerung verschlechterte sich in den ersten Nachkriegsjahren massiv und die Sterblichkeitsrate stieg deutlich an. Hunger und Kälte setzten den Menschen zu, Unterernährung erhöhte die Anfälligkeit für Infektionen und Seuchen. An Antibiotika gab es zu der Zeit nur Penizillin, das jedoch für die Bevölkerung praktisch nicht zur Verfügung stand. Der Wiederaufbau des Allgemeinen Krankenhaus Altona beschränkte sich auf wenige Gebäude und bis zum Neubau am heutigen Standort an der Paul-Ehrlich-Straße, wurden keine wesentlichen Veränderungen mehr vorgenommen.

Ende der 1950-er Jahre  begannen die ersten Planungen für einen modernen Neubau des Krankenhauses, das den Bedürfnissen im bevölkerungsreichen Altona in direkter Nachbarschaft zum Hamburger Hafen und St. Pauli gerecht werden sollte. Ein neues Hochleistungskrankenhaus sollte rationelle Betriebsabläufe, kurze Verbindungswege, niedrige Bewirtschaftungskosten mit Krankenstationen, Untersuchungs- und Behandlungsräumen in einem kompakten Gebäudekomplex vereinen.

Im Frühjahr 1959 wurde aus 53 Einsendungen der erste Preis an die Architekten Kallmorgen und Karres aus Hamburg-Altona vergeben. Die Grundsteinlegung für den Neubau in Hamburg-Othmarschen fand am 5. Juli 1961 statt, die Einweihung und Inbetriebnahme des Hauses erfolgte am 6. März 1971.

Im Mai 1996 wurde für die Geburtshilfe das Perinatalzentrum direkt neben dem Krankenhaus eröffnet und damit die Frauenklinik in der Bülowstraße geschlossen. Wie schon das Vorgängerkrankenhaus an der Max-Brauer-Allee war auch dieses Krankenhaus zunächst eine Dienststelle der Gesundheitsbehörde.

1981 wurden die damals zehn kommunalen Krankenhäuser Hamburgs und das Zentralinstitut für Transfusionsmedizin ausgegliedert und als eigene Führungseinheit „Landesbetreib Krankenhäuser (LBK)“ zusammengefasst. Im Mai 1995 wurde der LBK eine Anstalt des öffentlichen Rechts – und mit ihm das Allgemeine Krankenhaus Altona. Im Jahr 2005 ging der LBK Hamburg nach öffentlicher und kontroverser Diskussion mit einem Anteil von 49,9 Prozent an die Asklepios Kliniken Hamburg GmbH, 2007 folgten weitere 25 Prozent.

Mit dieser Teilprivatisierung wurde aus dem Allgemeinen Krankenhaus Altona die Asklepios Klinik Altona. Die Klinik profitierte umfangreich von den von Asklepios zur Verfügung gestellten Investitionen. So wurden die Neubauten der Zentralen Notaufnahme, des Augenzentrums und des Stammzelllabors umgesetzt. Ein Parkhaus wurde gebaut, die Sicherheitsausstattung der Klinik umfassend modernisiert und eine moderne Brandmeldetechnik installiert.

Das Perinatalzentrum wurde umfangreich modernisiert und erweitert, gleiches gilt für das Herzkatheterlabor. Neue Privatstationen und eine Palliativstation wurden Anfang 2016 eröffnet. 2017 wurde der Neubau eines modernen Intensivzentrums ermöglicht. Investitionen in modernste Medizintechnik, Patientensicherheit und Ausstattung der Stationen sind kontinuierlicher Bestandteil des Handelns.

Seit 2017 hat die Klinik mit einem DaVinci-Robotersystem eines der modernsten OP-Systeme erhalten, ein Meilenstein in der roboterassistierten Chirurgie,  mit dessen Unterstützung ausgewiesene Expert:innen hochkomplexe Eingriffe extrem schonend für die Patient:nnen durchführen können. Seit 2023 besitzt die Klinik ein zweites Operationssystem dieser Art.

Heute, über 240 Jahre nach der Entstehung des ersten Altonaer Krankenhauses, ist die Asklepios Klinik Altona das Krankenhaus der Maximalversorgung in Hamburgs Westen. Menschen des nahen Umfeldes wie Othmarschen, Bahrenfeld, Altona, Eimsbüttel, den Elbvororten aber auch dem gesamten Stadtgebiet, dem Hamburger Umland bis zu Patient:innen aus dem gesamten Bundesgebiet und über deutsche Grenzen hinaus werden hier auf höchstem Niveau behandelt. Das Perinatalzentrum zählt zu den größten Geburtshilfen in Norddeutschland und hat in seiner über 25-jährigen Geschichte am jetzigen Standort bereits über 70.000 kleinen Deerns und Jungs auf die Welt geholfen.

Die interdisziplinäre Notaufnahme ist eine der größten in ganz Deutschland und für viele Notfallpatient:innen der erste Anlaufpunkt. Als Krankenhaus der höchsten Versorgungsstufe deckt die Asklepios Klinik Altona mit 17 Fachabteilungen nahezu alle medizinischen Fachrichtungen ab und ist Akademisches Lehrkrankenhaus der Universität Hamburg. Das alte Altonaer Krankenhaus an der Max-Brauer-Alle beherbergt heute Wohnungen, Ateliers, eine Kita, das Stadtteilzentrum Haus Drei, verschiedene Vereine und Initiativen.