Ein Pleuraempyem kann aus vielerlei Ursachen entstehen. In den meisten Fällen ist es jedoch um die Komplikation einer Lungenentzündung, die wiederum durch die verschiedensten Krankheitskeime und -ursachen entstehen kann. Häufig kommt es bei Patienten mit einer Abwehrschwäche zu einem Pleuraempyem. Das Pleuraempyem kann auch Folge eines Lungenabszesses (Eiterherd im Lungengewebe) sein, und geht dann häufig mit heftigem Abhusten von Eitermaterial einher.

Die Entwicklung eines Empyems kann in drei Phasen eingeteilt werden: In der ersten, akuten Phase der Entzündung sondert der Körper Flüssigkeit in die Pleurahöhle aus. In einer zweiten Phase dickt diese Flüssigkeit ein und enthält dann eingedicktes Eiweiß und Fibrin. In der dritten oder chronischen Phase beginnt der Körper das Empyem zu organisieren, es bilden sich dann dicke Schwarten, sowohl im Bereich des Lungenfells, als auch des Rippenfells.

Viele verschiedene Organismen einschließlich von Bakterien, Pilzen und Amöben können in Verbindung mit einer Lungenentzündung, einer Brustkorbverletzung, nach Operationen, in Verbindung mit Lungenabszessen oder Speiseröhrenverletzungen zu einem Pleuraempyem führen.

Der Entzündungserreger kann über den Blutweg, von Außen oder durch das Lungengewebe selbst in die Pleurahöhle gelangen. Die häufigsten Krankheitserreger sind Streptokokken, Haemophilus und Staphylokokken. Auch Tuberkulosebakterien können ein Empyem verursachen.